[實證] GRADE workshop 心得筆記

先說結論，GRADE步驟沒想像中難，觀念卻沒想像中簡單(以上結論僅限於介入型跟診斷型研究的GRADE，NMA步驟超雜，觀念也有點複雜)

這兩天工作坊吸引人的地方，是實證醫學會請來中國的陳耀龍教授團隊，在亞洲GRADE與指引制定的團隊中，他們是前幾個深入GRADE了解背後發展沿革與原理的領先者，每次刷wechat搜尋MA相關文章，都會在公眾號看到陳教授文章被分享，能聽他演講是不可錯過，能向大牛學習的機會。

為什麼需要學GRADE?

因為一般SR&MA文章，都針對納入的原始研究進行質量評讀，而不是對SR&MA的outcome的質量進行評讀，所以可能存在偏頗。

GRADE簡言之，就是針對證據質量和推薦強度作定義與分級

證據質量指的是對觀察值的真實性有多大把握

推薦強度指的是對病人的利弊程度有多大把握

他的證據質量分級不是針對單個臨床研究或系統平價做分級，而是針對某個outcome的證據質量做分級。

簡單步驟活用GDT平台

先註冊GRADEpro平台帳號
選擇你要做management(intervention)、diagnostic question設定新的project，然後開始GRADE評讀
了解升級降級因素
匯入Revman的data或者手動填入手邊MA的數據(如果是用其他軟體進行MA的話)，並加以判斷各個類別的證據質量，填入完畢會給予你一個證據等級
匯出表格，可選擇pdf或word檔等格式
其他可參考教學影片

介入治療性研究MA的GRADE應用

降級考慮五個因素

risk of bias 偏移風險	目前ROB工具很多，沒有廣泛認可的標準，可考慮用Cochrane ROB
inconsistency 不一致性	療效的方向和大小、點估計值和可信區間的重疊、P值、I2值(避免盲目降級，最重要的是分析和解釋的原因）
indirection 間接性	PICO是否一樣（病人族群？中間指標？介入方式？等）、間接比較
imprecision 不精確性	反映隨機誤差的大小，可用95%CI的寬窄協助判斷，先看OIS(optimal information size)最優資訊樣本量是否滿足，若不滿足可能降級
publication bias 發表偏誤	重複發表、未檢索註冊平台、小樣本且多為陽性、利益衝突（有publication bias出現時不應立即下結論，要分析其出現的原因以及合併結果的影響)

升級考慮三個因素（觀察性的研究適用）

Large effect 效應值大	方法學嚴謹的observation study顯示療效非常顯著(例如不連續變項的比率大於一定比例)，如果是連續變項要轉換成不連續變項去判斷
Dose response 劑量效應關係	有做且發現介入劑量和產生的效應有明顯關聯時
All plausible confounding 負偏倚	如果實驗被低估效果時，可升級證據質量

以上原則適用於治療性研究，但仍有一些小地方要注意

一個outcome在GTD平台只能設定RCT or observation study，如果兩種研究同時都有，無法在GRADE的SoF表單列出
避免不一致性和不精確性兩個地方過度降級
樣本量的估算，需要透過其他公式才能計算，而且要考慮將總量多算一些才算滿足，因為研究很多原因會降低總人數
每個類別減1(serious) or 2分(very serious)，是單項降分的可能性，不是直接降grade等級，看有幾個類別需要降級才做最後判斷
有些項目並沒有『明確』客觀數字定義來幫助判斷，需要依據個人主觀經驗來判斷，特別是在large effect以及all plausible confounding是否可以升級，需要仔細思考

Diagnostic診斷性研究MA的GRADE應用

診斷型研究要先確定gold standard，然後再根據五個因素判斷是否降級

risk of bias	QUADAS-2(檢測四個項目：patient selection, index test待檢測試驗, reference standard參考的黃金標準, flow and timing病例流程和進展情況)
inconsistency	臨床不一致(閾值效應：要用公式計算、非閾值效應）、方法學不一致(PICO來看)、統計學不一致
indirection	PICO間接性、間接比較
imprecision	納入研究的樣本總量(可用查表估計)、合併結果的95%可信區間寬窄判斷
publication bias	檢索策略和納入排除標準、利益衝突、Deek’s funnel plot test(診斷性研究的發表偏倚檢測)

治療性研究跟診斷性研究仍有一些不同

他沒有升級的三個判斷因素

他將corss-section and case-control study都放在一起，不需要特別區分

Network meta-analysis(NMA)的GRADE應用

NMA的GRADE應用有點複雜，除了本來對NMA的原理需了解外，還要掌握GRADE的幾個步驟跟原則，主要有兩種方法

第一種由Salanti提出，基於GRADE原則和NMA的特點

risk of bias	結合風險評估ROB和證據貢獻圖
inconsistency	直接證據的異質性、直接和間接證據的不一致性
indirection	不僅考慮PICO間接性，還要考慮間接比較假設是否成立
imprecision	考慮NMA分析的可信區間
publication bias	依據各組直接比較和組別調整的漏斗圖

第二種由GRADE工作小組提出，主要分三步驟跟幾個原則，也是這次工作坊介紹的部分

三步驟

將直接與間接比較的效應量和可信區間分開呈現  
對每一組的直接和間接比較的證據品質分別進行分級: 先直接證據比較，再間接證據比較，間接比較要選擇最佳路徑(選短的先)，加上就低原則  
確定證據質量品質: 如果只有直接或間接，或兩者同向（就高原則），如果兩者不一致（先判斷臨床直接或不直接哪個權重比較重要，就他的證據為判斷等級，因為不一致，所以要再降一級）

三個原則

直接比較分級：先考慮四項降級因素就好：ROB, indirection, inconsistency, publicatiob bias，不用加入imprecision的部分，這樣才不會跟後面的NMA部分重複計算扣分
間接比較分級：考慮人群特徵、共同對照、結果對照（如果差異太大就會有不可傳遞性，可能要降級）
NMA比較分級：加入不一致性與不精確性的考慮，再看是否降級